【结直肠癌】盐酸安罗替尼胶囊联合化疗一线治疗 RAS/BRAF 野生型转移性结直肠癌

【实验名称】

评价盐酸安罗替尼胶囊联合化疗一线治疗 RAS/BRAF 野生型转移性结直肠癌有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究

【研究药物】

盐酸安罗替尼胶囊，贝伐珠单抗注射液，奥沙利铂，卡培他滨

【适应症】

RAS/BRAF 野生型转移性结直肠癌

【申办方】

正大天晴药业集团股份有限公司 

【给药方案】

试验组：

治疗期（4-8 周期）

盐酸安罗替尼胶囊，12mg/次，口服，每天 1 次，d1-14，每 3周重复给药

CapeOx 化疗方案，每 3 周重复给药：

 奥沙利铂 130 mg/m2 静脉滴注，d1；

 卡培他滨 每次 850 mg/m2，口服，每天 2 次，d1-14

维持治疗期

 盐酸安罗替尼胶囊，12mg/次，口服，每天 1 次，d1-14，每 3周重复给药，直至进展或毒性不能耐受

 卡培他滨，每次 850 mg/m2，口服，每天 2 次，d1-14，每 3周重复给药，直至进展或毒性不能耐受

对照组：

治疗期（4-8 周期）

 贝伐珠单抗注射液：7.5mg/kg，静脉滴注，d1，每 3 周重复给药

 CapeOx 化疗方案，每 3 周重复给药：

 奥沙利铂 130 mg/m2 静脉滴注，d1；

 卡培他滨 每次 1000 mg/m2，口服，每天 2 次，d1-14

维持治疗期

 贝伐珠单抗注射液：7.5mg/kg ，d1，每 3 周重复给药，直至进展或毒性不能耐受

 卡培他滨：每次 1000 mg/m2，口服，每天 2 次，d1-14，每 3周重复给药，直至进展或毒性不能耐受

【时间安排】

随时预约安排

【受试者获益】

1.免费体检；

2.有一定的补助

3.免费用药治疗；

4.就诊知名三甲医院，全程专家团队跟踪服务；

【快速筛选】

1.基因检测显示 RAS（包括 KRAS 和 NRAS）野生型及 BRAF 野生型的患者；

2.根据 RECIST 1.1 标准证实具有至少一个可测量病灶； 

3.经组织病理学确诊的、经 MDT 讨论确认的不可切除转移性结直肠腺癌

【入选标准】

1）受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好；

2）年龄：18-75 周岁（签署知情同意书时）；ECOG PS 评分：0-1 分；预计生存期超过 3 个月；

3）经组织病理学确诊的、经 MDT 讨论确认的不可切除转移性结直肠腺癌(UICC/AJCC 结直肠癌 TNM 分期系统(2017 年第 8 版))；

4）基因检测显示 RAS（包括 KRAS 和 NRAS）野生型及 BRAF 野生型的患者；

5）根据 RECIST 1.1 标准证实具有至少一个可测量病灶；

6）主要器官功能良好，符合下列标准：

（1） 血常规检查标准（筛选前 7 天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正）

a) 血红蛋白（HGB）≥90g/L ；

b) 中性粒细胞绝对值（NEUT）≥1.5×109/L ；

c) 血小板计数（PLT）≥100×109/L；

（2） 生化检查需符合以下标准

a) 总胆红素（TBIL）≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN) （Gilbert 综合症受试者，≤ 3×ULN）；

b) 丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤ 2.5ULN。若伴肝转移，则 ALT 和 AST≤ 5ULN；

c) 血 清 肌 酐 （ CR ） ≤ 1.5ULN 或 肌 酐 清 除 率 (CCR)≥50ml/min

（3） 凝血功能或甲状腺功能检查需符合以下标准：a）凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR） ≤ 1.5×ULN（未接受抗凝治疗）；

b) 促甲状腺激素（TSH）≤ ULN；如果异常应考察 T3 和 T4水平（如中心无 T3、T4 可用 FT3、FT4 代替），水平正常则可以 入选

（4）心脏彩超评估 ：左室射血分数 (LVEF) ≥50%

7）育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后 6 个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；在研究入组前的 7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后 6 个月内必须采用避孕措施

【排除标准】

1） 存在 MSI-H/dMMR 的患者。

2） 合并以下疾病或病史：

a) 3 年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下情况可以入组：治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅膀的胱肿瘤[Ta (非浸润性肿瘤)，Tis (原位癌) 和 T1 (肿瘤浸润基膜)]；

b) 具有影响口服药物的多种因素（比如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等）；

c) 入组前 4 周内存在或有倾向出现消化道出血或者穿孔等情况；

d) 溃疡性结肠炎、克罗恩病患者；入组前 4 周内存在活动性炎性肠病的患者；

e) 不能控制的需要反复引流的胸腔积液、腹水，以及中等量及以上的心包积液；

f) 由于任何既往抗肿瘤治疗引起的高于 CTC AE 1 级的未缓解的毒性反应（不包括脱发）；

g) 研究治疗开始前 28 天内接受了重大外科治疗、切开活检或明显创伤性损伤（胃肠镜下组织活检除外）；

h) 影像学(CT 或 MRI)显示肿瘤侵犯大血管或与血管分界不清；

i) 筛选前 1 个月内出现呕血（≥2.5mL）或临床显著的肿瘤出血，或任何出血事件≥CTCAE 3 级的患者，或患有出血、凝血性疾病正在使用华法林、阿司匹林或其他抗血小板凝集药物（维持剂量除外：阿司匹林≤100mg/d，氯吡格雷≤75mg/d）的患者，或不管严重程度如何，存在任何出血迹象或病史经研究者判断不适合入组的患者；

j) 存在未愈合创口、溃疡或骨折；

k) 6 个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等；

l) 具有精神类药物滥用史且无法戒除者；

m) 存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括：

 未 控 制 的 高 血 压 （ 经 标 准 抗 高 血 压 治 疗 后 仍 收 缩 压≥150mmHg 或舒张压≥100 mmHg）；

 患有不稳定性心绞痛/≥2 级心源性胸痛；随机化前≤12 个月内出现心肌梗塞；≥1 级心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）；限制性心肌病；≥2 级房室传导阻滞、不能用药物稳定控制的心律失常[包括 QTc ≥450ms(男），QTc ≥470ms(女）)以及可能对试验治疗有潜在影响的心律失常；

 活动性感染(≥CTC AE 2 级感染)；

 肝硬化失代偿期、活动性肝炎*；（*活动性肝炎【乙肝参考：HBsAg 阳性，且 HBV DNA 阳性（>2500 拷贝/mL 或者>500IU/mL）；丙肝参考：HCV 抗体阳性，且 HCV 病毒滴度检测值超过正常值上限；】注：符合入组条件的，乙肝表面抗原阳性或核心抗体阳性的受试者、丙型肝炎患者，需持续抗病毒治疗，以防止病毒激活。）

 肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者；

 有免疫缺陷病史，包括 HIV 阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；

 糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）＞10mmol/L）；

 尿常规提示尿蛋白≥++，且证实 24小时尿蛋白定量＞1.0 g 者；

 患有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆并需要治疗者。

3） 肿瘤相关症状及治疗：

a) 研究治疗开始前 4 周内曾接受过手术（既往的诊断性活检除外）、放疗、化疗或其它抗癌疗法（从末次治疗结束时间开始计算洗脱期）；注：既往曾接受过局部放疗的，如果满足以下条件可以入组：放疗结束距研究治疗开始超过 4 周（脑部放疗为超过 2 周），且本次研究选择的靶病灶不在放疗区域内；或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展；

b) 研究治疗开始前2周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗；

c) 既往接受过含有抗血管或抗 EGFR 靶向药物（包括但不限于贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼等）的术后辅助治疗;

d) 既往接受过针对晚期结直肠癌的系统性治疗。研究开始前＞12 个月（含奥沙利铂的化疗）或＞6 个月（不含奥沙利铂的化疗）结束的辅助治疗除外；

e) 伴有症状或症状控制时间少于 2 个月的中枢神经系统转移者；

4） 随机前 4 周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验（从末次治疗结束时间开始计算洗脱期）；

5） 根据研究者的判断，有严重危害受试者安全或影响完成研究的伴随疾病者，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。