【RET突变或融合的NSCLC\MTC\实体瘤】抑制剂治疗实体瘤患者招募

【实验名称】

一项评价RET抑制剂SY-5007片在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的I/II期研究

【研究药物】

SY-5007片

【适应症】

晚期实体瘤

【申办方】

首药控股（北京）股份有限公司

【给药方案】

用法用量:单剂量给药：口服空腹给药。受试者先进行单剂量药代动力学（PK）研究，即服药1次后观察7天，给药剂量按照爬坡剂量分别给予20mg QD, 40mg QD, 80mg QD,120mg QD,160mg QD, 200mg QD。

用药时程:爬坡阶段：每日一次连续服药，每周期28天

【时间安排】

随时预约安排

【受试者获益】

1.免费体检；

2.有一定的补助；

3.免费用药治疗；

4.就诊知名三甲医院，全程专家团队跟踪服务；

【入选标准】

1、I期：年龄≥18周岁，男女不限；

2、I期：美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为 0-1分；

3、I期：预计生存期不少于12周；

4、I期：根据RECIST V1.1，在剂量爬坡阶段，受试者至少存在一个可评估病灶；在剂量扩展阶段，受试者至少存在一个可测量病灶；

5、I期：剂量爬坡阶段：组织学或细胞学确认的晚期实体瘤受试者，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗（如受试者坚决拒绝标准治疗），且受试者存在RET基因融合或突变； 剂量扩展阶段：组织学或细胞学确认的晚期实体瘤受试者，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗，且受试者为RET基因融合的NSCLC或RET基因突变的MTC或RET基因变异（融合或突变）的其他晚期实体瘤；

6、I期：受试者必须具有充分的器官功能，定义如下：肝功能： 无肝转移，血清谷草转氨酶（AST）、血清谷丙转氨酶（ALT）≤3倍正常值上限（ULN）；有肝转移或肝细胞癌（HCC）受试者，AST、ALT≤5倍ULN，总血清胆红素(TBIL)≤1.5倍ULN。 骨髓功能（检测前10天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）： 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L； 血小板(PLT)≥75×109/L； 血红蛋白(Hb)≥85g/L。 肾功能： 肌酐清除率≥50 mL/min。 凝血功能： PT或INR≤1.5×ULN。 血脂： 胆固醇≤500mg/dL（12.92mmol/L）。

7、I期：所有育龄女性首次给药前7天内的血清妊娠试验必须为阴性，且具有生育能力的男性和女性受试者必须同意在整个研究期间和最后一次使用试验药物后至少3个月内保持禁欲或采取避孕措施；

8、I期：受试者同意并有能力遵从试验和随访程序安排，书面签署知情同意书。

9、II期：签署知情同意书（ICF）时，年龄≥18周岁；

10、II期：经组织病理学或细胞病理学确诊为局部晚期（经研究者评估其肿瘤病灶已不能通过手术或放疗根治）或转移性NSCLC；

11、II期：接受过（含铂）化疗和/或PD-1/PD-L1免疫治疗，且影像学显示PD；注：对于未能接受其中1种治疗的患者，需提供合理依据；

12、II期：患者的肿瘤组织或者血液样本检测结果符合以下2项标准中的1项： a. 既往的肿瘤组织或血液样本经当地实验室检查证实为RET融合阳性。 b. 若无既往RET融合阳性检测报告，需提供符合要求的肿瘤组织（可用的存档样本或新鲜活检样本）或者血液样本（优先选择肿瘤组织样本），在申办方指定的中心实验室、采用基于二代测序（NGS）的试验方法对样本进行检测，证实为RET融合阳性。 注：肿瘤组织和血液样本要求详见《中心实验室操作手册》。

13、II期：具有至少1处符合实体瘤疗效评价标准（RECIST v 1.1） 定义的可测量病灶（仅有脑部可测量病灶的患者除外）；注：曾接受放疗或局部治疗的病灶，一般不能作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展。

14、II期：东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分；

15、II期：预期生存时间≥3个月；

16、II期：首次给药前，既往抗肿瘤治疗的AE已恢复至美国国家癌症研究所不良事件常用术语评定标准（NCI-CTCAE） v 5.0定义的≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、既往铂类药物治疗相关的2级外周神经毒性等）；

17、II期：器官功能水平须符合下列要求：给药前至少7天内未接受过任何血液制品、造血细胞生长因子（如：粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素）及其他纠正血常规异常的药物治疗，且血常规：中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.0×10 9 /L，血小板（PLT）计数≥75×10 9 /L，血红蛋白（Hb）≥90g/L；肝功能：无肝转移时，总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），且天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）均≤2.5×ULN；有肝转移时，AST和ALT均≤5.0×ULN，且TBIL≤3×ULN；肾功能：肌酐清除率（Ccr）≥ 50 mL/min（根据Cockcroft and Gault公式）； 凝血功能：国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN（除外正在接受抗凝血治疗的患者）。

18、II期：可吞服药物，并且能够遵从方案规定的访视及相关程序；

19、II期：有生育能力的受试者同意在整个研究期间及最后一次给药后至少3个月内采取有效的避孕措施。

【排除标准】

1、I期：剂量扩展阶段：受试者携带除RET基因以外的已知的主要驱动基因改变，如：EGFR、ALK、ROS1、KRAS等；

2、I期：剂量扩展阶段：既往使用过选择性的RET抑制剂；

3、在首次给药前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项： 亚硝基脲或丝裂霉素C为首次给药前6周内； I期：口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次给药前2周或药物的5个半衰期内（以时间长者为准）；有抗肿瘤适应症的中药为首次给药前2周内。

4、I期：在首次给药前4周内接受过其他未上市的临床试验药物或治疗；

5、I期：在首次给药前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术；

6、I期：既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性等）；

7、I期：具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明受试者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组；

8、I期：经最佳治疗（不需要筛查慢性疾病）后仍存在活动性不受控制的全身性细菌、病毒或真菌感染的受试者；

9、I期：活动性乙型肝炎（HBV-DNA≥2000IU/mL）、丙型肝炎病毒感染（HCV抗体阳性）、HIV抗体阳性、活动性梅毒，且经积极治疗后仍然不能控制，经研究者判断不适合入组；

10、I期：有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于： 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等； 静息状态下，12导联心电图检查得出的平均QTcF＞480ms； 首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件； 美国纽约心脏病协会（NYHA）≥II级心衰或左室射血分数（LVEF）＜50％； 经积极的降压治疗后高血压仍未得到控制。未得到控制的高血压是指间隔至少10分钟、重复3次测得的收缩压＞185mmHg和/或舒张压＞110mmHg；

11、I期：在首次给药前14天内使用过任何CYP3A4抑制剂或诱导剂；

12、I期：无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况；13I期：研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。

14、II期：携带除RET基因以外的已知主要驱动基因改变如EGFR、MET、ALK、ROS1、NTRK等；（如患者存在共突变，可与研究者讨论是否可以入组）；

15、II期：既往使用过任何选择性RET抑制剂进行治疗（包括已上市药物如普拉替尼、塞普替尼，以及未上市的试验性药物）；

16、II期：对SY-5007片任一组分或辅料有过敏史；

17、II期：合并其他原发恶性肿瘤，以下除外：已治愈且在筛选前2年内未复发的恶性肿瘤，以及已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌；